Djimon Hounsou est né le 24 avril 1964 à Cotonou (actuel Bénin, anciennement Dahomey). Il est arrivé à l'âge de 13 ans à Lyon en France, où il avait de la famille.
En mai 1987, il monte à Paris pour tenter sa chance dans le mannequinat. Après des semaines à vivre dans la rue, il est repéré en train de se laver place Beaubourg à Paris par une personne travaillant pour le couturier Thierry Mugler. Cette rencontre lui permet de devenir photographe pour le couturier pour lequel il réalise un album.
Il tourne ensuite dans trois clips vidéo réalisés par David Fincher (le réalisateur de The social network en 2010). Il pose aussi pour le livre du photographe Herbert Ritts, Men and Women.
En 1990, il obtient son premier rôle au cinéma dans le film américain Without you I'm nothing de John Boskovitch. Steven Spielberg le recrute pour le rôle de Cinque dans son film sur l'esclavage, Amistad (1997). Il apparaît ensuite dans le thriller de science-fiction The Island (2005), Eragon (2006) et, la même année, dans Blood Diamond, où j'ai remarqué son jeu particulièrement brillant et émouvant.
Depuis ses débuts au cinéma, il a tourné dans une 20e de film dont plusieurs productions internationales ainsi que dans des séries télévisées.
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